M武君JCのまとめ

Palmitate-Activated Macrophages Confer Insulin Resistance to Muscle Cells by a Mechanism Involving Protein Kinase Cθandε

Kewalramani G, Fink LN, Asadi F, Klip A.
PLoS One. 2011;6(10):e26947

背景:　
肥満によって産生されるマクロファージ由来の因子は、脂肪組織や骨格筋などの代謝活性の高い組織に作用することによって全身のインスリン感受性の低下を促進する。この現象の一つとして、パルミチン酸で処理したマクロファージからのconditioned medium (CM-PA)は骨格筋細胞のインスリン感受性低下を引き起こすが、このメカニズムは不明である。
方法/主要な発見:　
6時間0.5 mMのパルミチン酸で前処理したRAW 264.7マクロファージからのCM-PAをL6-GLUT4myc myoblastsに24時間反応させた。このCM-PAは一部のサイトカインやケモカインを多く含み、myoblastsのIRS1(tyrosine)のリン酸化、AS160のリン酸化、GLUT4の輸送と糖取り込みを抑制し、一方でJNK、IRS1(Ser1101)、novel PKCθ&εのリン酸化、IkBαの分解、炎症性サイトカインの発現を促進した。CM-PAをmyoblastsに反応させた時、novel & conventional PKC inhibitor (Go¨ 6983)を用いるとPKCθとεの活性化（リン酸化）が抑制された（conventional PKC inhibitor Go¨ 6976では変化なし）。またこの時Go¨6983はmyoblastsのインスリンシグナル経路の活性と糖取り込みを回復させた。さらに、RNA干渉によってmyoblastsのPKCθとεを同時に抑制した時、CM-PAを反応させたmyoblastsの炎症反応が防がれ、インスリン感受性が回復した（個々に抑制した時には変化なし）。
結論/ 臨床的意義:
本研究から、パルミチン酸によって誘導されるマクロファージ由来産物は、novel PKCθ&εの仲介によって筋細胞の炎症及びインスリン感受性低下を引き起こすことが明らかになった。これらのPKC isoformは、脂肪酸により誘発される炎症と関連したインスリン抵抗性の治療のための重要な標的因子となる可能性がある。